Produktoj

Pli ol 70% de malalt-gradaj gliomoj portas heterozigozan R132H-mutacion en la genkodiganta por izocitrato dehidrogenazo 1 (IDH1).Tio transigas la enzimon kun la nova kapablo konverti α-ketoglutarate al 2-hidroksiglutarato, finfine kondukante al tumorigenesis.La plej grava fonto de 2-hidroksiglutarato-produktado estas glutamino, kiu, en kancero, ankaŭ estas fonto por tricarboxilacida ciklo (TCA) anaplerozo.Alterna fonto de anaplerozo estas piruvatfluo per piruvatkarboxilazo (komputilo), kio estas ofta pado en normalaj astrocitoj.La celo de ĉi tiu studo estis determini ĉu komputilo funkcias kiel fonto de TCA-anaplerozo en IDH1-mutaciulĉeloj en kiuj glutamino estas uzita por 2-hidroksiglutarato-produktado. Senmortigitaj normalaj homaj astrocitoj inĝenieritaj por esprimi heterozigotan mutaciulon IDH1 aŭ sovaĝtipan IDH1 estis esploritaj.Fluo de piruvato per komputilo kaj per piruvatdehidrogenazo (PDH) estis determinita uzante magnetresonancan spektroskopion por sondi la etikedadon de [2-¹³C]glukoz-derivita ¹³C-etikedo gvidita glutamato kaj glutamino.Agadtestoj, RT-PCR kaj okcidenta makulado estis uzitaj por sondi la esprimon kaj agadon de signifaj enzimoj.La datumoj de Cancer Genome Atlas (TCGA) estis analizitaj por taksi la esprimon de enzimoj en homaj gliomaj specimenoj. Kompare al sovaĝaj ĉeloj, mutaciantaj IDH1-ĉeloj signife pliigis frakcian fluon tra komputilo.Ĉi tio estis asociita kun signifa pliiĝo en komputila agado kaj esprimo.Samtempe, PDH-agado signife malpliiĝis, verŝajne mediate per signife pliigita inhibicia PDH-fosforiligo de PDH-kinazo 3. Konsekvence kun la observado en ĉeloj, analizo de TCGA-datumoj indikis signifan pliiĝon en komputila esprimo en mutaciulo-esprimanta homan gliomprovaĵojn kompare kun sovaĝaj- tajpu IDH.Niaj trovoj sugestas, ke ŝanĝoj en PC kaj PDH povas esti grava parto de ĉela adapto al la IDH1-mutacio kaj povas servi kiel eblaj terapiaj celoj.